Хрещатик став головною вулицею міста порівняно недавно. Датою, коли це сталося, вважають 1876 рік: тоді на Хрещатицькій площі
Міська дума, початок XX століття.
У києворуські часи перед Хрещатиком закінчувалися вали міста Ярослава
Лядські ворота, 723 рік.
У середині 1830‑х років вали й ворота зрили, і тривалий час на тодішній Козиноболотній площі
Міський театр на Хрещатику. Малюнок історика і художника Миколи Закревського.
Дерев’яна будівля театру була отинькована
Проте більшість будинків до середини ХІХ ст. на Хрещатику були мазанками або неоковирними заїздами — провінційними готелями. У районі Бессарабки Київ уже закінчувався, тут стояла т. зв. Васильківська рогатка і був поліційний пункт пропуску прибулих до міста. На схилах, що вели до університету і де пізніше виник Бібіковський бульвар
Ситуація починає кардинально мінятися в 1850‑ті роки, коли район Хрещатика від театру до Прорізної вул. знову стає центром польської київської громади. Над Хрещатиком постав Олександрівський костел (1817–1842), на місці театру будується триповерховий готель «Європейський» (архітектор О. Беретті), а на розі Хрещатицької площі й Хрещатика маршалок Київського дворянства Маврикій Понятовський споруджує будинок, який стає будинком дворянського зібрання Київської губернії.
Бесарабка, 1900 рік. Саме тут стояв готель Беретті, в якому зупинявся Тарас Шевченко. Будинок дворянського зібрання, 1911 рік. Він розташований за Міською думою за адресою Хрещатик, 11.
Дворянські вибори відбувалися гамірно. Під час їх проведення в будинку Понятовського бували концерти й бали у великій залі, прикрашеній гербами міст губернії і портретами. Будинок Понятовського простояв до початку 1980‑х років, у радянський час його використовували як друкарню і палітурний цех київської поліграфічної фабрики. Коли на початку 1970‑х «Поліграфкнигу» перенесли до метро «Шулявська», то колишній будинок Дворянського зібрання, збудований так само архітектором О. Беретті у стилі пізнього класицизму, передали для Будинку профспілок. Хоч старий будинок і був пам’яткою архітектури, його зруйнували, звівши на цьому місці сучасну малосимпатичну бетонну будівлю профспілок з вежею.
У 1851 р. посередині Хрещатика, між нинішнім Головпоштамтом і Прорізною, постав вишуканий палац графа Онуфрія Головінського, в якому містився старий київський поштамт. Палац являв собою типовий панський будинок з колонадою і фронтоном та двома невеличкими флігелями по боках.
Будинок Головінського за адресою Хрещатик, 24, 1890-ті роки.
Будинок цей зруйновано разом із більшістю споруд Хрещатика радіомінами, закладеними в них радянськими військами, що відступали восени 1941 р. Польський характер ця частина Хрещатика втрачає після придушення польського повстання 1863 р., якому відчутно співчувала київська польська людність — на Костельній збиралися купки поляків з патріотичними гаслами, розкидувалися прокламації із закликом підтримати повстанців у Варшаві.
З Хрещатицькою (Думською) площею і самим Хрещатиком пов’язане перебування у Києві Тараса Шевченка (1814–1861). До заслання у справі кирило-мефодіївців, у 1845–1846 рр., Тарас Григорович мешкав у будинку Житницького в Козиноболотному (Хрещатицькому) провулку. Сьогодні в цьому будинку меморіальний музей поета.
Майдан Незалежності (раніше — Хрещатицька площа) часів Тараса Шевченка. Літографія, 1861 рік.
Тоді ж він зупинявся в готелі на розі Бессарабської площі й Хрещатика. На цьому місці в совєтський час спорудили будинок з кінотеатром «Орбіта». Навпроти через вулицю, в будинку Сухоставських (№ 54/2; не зберігся), жив у перші місяці перебування в Києві Микола Іванович Костомаров (1817–1885) — ад’юнкт (доцент) російської історії Київського університету, засновник Кирило-Мефодіївського братства та автор його програмних документів.
Від 30‑х років ХІХ ст. тут жив у своїй садибі київський міщанин Захар Іванович Сухоставський. Він переїхав на Хрещатик з Печерська, де мав особняк, що підлягав знесенню у зв’язку з будівництвом фортифікаційних споруд. У 1846 р. у Сухоставського винайняв квартиру історик, фольклорист, письменник, член Кирило-Мефодіївського братства Микола Костомаров. Тут у садку в суто українському стилі під гудіння бджілок зустрічалися М. Костомаров і Т. Шевченко. Микола Іванович — господар, Тарас Григорович — гість.
Під час останнього перебування в Києві у 1859 р. Тарас Шевченко зупинявся у двоповерховому будинку Гудовського, що стояв на Хрещатицькій площі між вул. Михайлівською і Малою Житомирською. Будиночок цей уцілів під час Другої світової війни, але не пережив передостанньої перебудови майдану Незалежності й був розібраний у 1980‑ті роки разом із будинком Дворянського зібрання.
На його місці зведено готель «Козацький», що завершив ансамбль наріжних будинків, які фланкували початок променів-вулиць, котрі з’єднують центральний майдан міста і Старий Київ — Софійську і Михайлівську площі.
З початком цукрового буму на Правобережній Україні, коли Київ стає столицею імперського продажу цукру, Хрещатик змінився до невпізнання. По ньому проводять спочатку конку, а згодом й одну з перших трамвайних ліній, яка йшла до кінця Великої Васильківської вулиці. Старі будинки зносять, зводяться нові еклектичні кам’яниці у стилі історизму. Стара забудова садибного типу поступається місцем щільній периметральній забудові. Усі найбільші київські магазини переносяться з Подолу й Печерська на Хрещатик. Перший поверх кожного будинку займають модні крамниці.
Хрещатик стає місцем променаду київської заможної верстви, тому тут відкриваються ресторани й перші публічні кав’ярні. Однією з найпопулярніших була кондитерська Семадені, де можна було випити кави, дивлячись на Міську думу. Нинішній майдан Незалежності був увесь забудований будинками по червоній лінії Хрещатика та Інститутської вулиці.
У 1882 р. на Хрещатику, там, де починаються сходи до колишнього Інституту шляхетних панянок і де є вхід до торгового центру «Глобус», один з найкращих архітекторів-модерністів Г. П. Шлейфер звів у неомавританському стилі будівлю київської біржі. Тут був один з найкращих у Києві залів, де відбувалися й художні виставки.
Хрещатик, 1914 рік. Праворуч у куті — будинок біржі.
Хрещатик був одним із центрів книговидавничої справи. Покупці охоче відвідували чи не найбільшу київську книгарню Миколи Оглобліна, книжкові заклади Завадського і Вальнера. М. Оглоблін успадкував книжковий магазин від Літова, який його тримав ще від початку ХІХ ст. Дітей старий власник не мав і заповів свою справу помічникові, що з юнацьких років працював при книгарні. Не маючи спеціальної освіти, будучи сиротою, М. Оглоблін самотужки навчився грамоти, і не лише продавав, а й видавав книжки і навіть здійснював видання наукового характеру. Серед його постійної клієнтури була професура Київського університету, зокрема й українська, часто заходив до нього й Михайло Грушевський. Склад книжок налічував понад 100 тис. примірників.
Магазин Кульженка за адресою Хрещатик, 23. З його друкарні вийшло понад 1 000 видань, зокрема українські книжки. Наприклад, останні видання «Першої навчальної книги церковнослов’янської мови», яку написав батько Михайла Грушевського.
У 1865 році Францішек Казимірович де Мезер у будинку № 25 (за старою нумерацією) відкрив фотоательє, яке вважалося найкращим у Києві. Окрім портретів, майстрові належить декілька сотень світлин з краєвидами Києва. За свої роботи він був нагороджений багатьма медалями на виставках (6 золотих і 4 срібних).
Перша відома фотографія М. Грушевського — студента університету — виконана в цьому фотоательє. Іконографія українських діячів кінця ХІХ — початку ХХ ст. завдячує цій фірмі Ф. де Мезера. Знаменитий «дім де Мезера» — це перший чотириповерховий будинок 1870‑х років на Хрещатику. У ньому в 1878–1882 рр. жив видатний композитор Микола Лисенко. Дім вважався ледь не «хмарочосом», а люди боялися повз нього ходити, бо непевні були в його міцності.
Будинок де Мезера за адресою Хрещатик, 41.
У 1898 р. тут відкрилася книгарня фірми «Южнороссийское книгоиздательство Ф. А. Йогансона». Франц Йогансон (1851–1908) народився в Петербурзі. Спочатку служив прикажчиком у книгарні С. І. Літова, а в 1874 р. відкрив свій книжковий магазин — спочатку на Подолі, а потім на Хрещатику. Ф. Йогансон заснував у 1875 р. книжкове видавництво, яке спеціалізувалося на виданні художньої літератури. Книжки друкувалися великими накладами на дешевому папері й постійно мали великий попит. Він видавав так звану «Бібліотеку-крихітку» — книжки мініатюрного формату, а в 1889 р. першим у Києві видав «Кобзар» Т. Г. Шевченка. У 1870‑х роках видав українською мовою твори І. Котляревського. Загалом підприємство Франца Йогансона випустило 500 найменувань книжок.